• BA.4/5在美國一周飆升六成:史上最強免疫逃逸,航班大量取消

    澎湃新聞首席記者 賀梨萍

    2022-06-22 20:57 來源:澎湃新聞

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    根據美國疾控中心(CDC)當地時間6月21日發布的最新數據,奧密克戎新變異株BA.4/5已占據美國6月18日當周新增病例的34.9%,較前一周飆升61.57%。BA.4/5是目前為止免疫逃逸能力最強的新冠病毒變異株。更加令人擔憂的是,BA.4/5還能夠在人肺泡上皮細胞高效復制,而此前奧密克戎BA.1、BA.2主要在上呼吸道復制。具體來說,BA.5占比約為23.5%,BA.4占比約為11.4%,大有取代BA.2.12.1之勢。之前迅速取代BA.2的BA.2.12.1占比由前一周的62.7%下滑至56%。而此前被BA.2快速取代的BA.1已經接近銷聲滅跡。
    美國去年冬天到今年春天剛剛經歷了奧密克戎疫情海嘯,前半程是BA.1,后半程是BA.2。然而大量人口的感染外加疫苗接種帶來的人群高免疫水平還是擋不住BA.2.12.1再掀波瀾。BA.2.12.1一波未平,BA.4/5又已經滾滾而來。
    BA.2.12.1、BA.4、 BA.5在刺突蛋白L452位點的突變是奧密克戎BA.1、BA.2子變體所沒有、而德爾塔變異株所擁有的刺突蛋白突變位點。不同的是,BA.2.12.1的突變是L452Q,BA.4/5的突變則是L452R。德爾塔也是L452R。
    這意味著奧密克戎變異株在強大的正向選擇壓力下,在刺突蛋白基因上出現了與德爾塔毒株的趨同進化。刺突蛋白上的變異之所以尤其值得關注,是因為刺突蛋白在新冠病毒進入人類細胞中起到了關鍵作用:刺突蛋白能結合人類細胞的ACE2受體,跨過細胞膜侵入,是打開細胞大門的“鑰匙”,也是mRNA疫苗和抗體藥物設計的主要靶標。
    關于BA.4/5的致病性研究,此前來自東京大學、京都大學、北海道大學、九州大學、神戶大學、以色列魏茨曼科學研究所等27家科研單位在醫學預印本網站bioRxiv上聯合發表重磅研究,顯示在人類肺泡上皮細胞中的復制效率高于BA.2,特別是BA.4、BA.5比BA.2在肺泡上皮細胞中有著更強的細胞融合能力。
    為了測試奧密克戎諸多變異毒株在人肺泡上皮細胞中的復制能力,研究團隊通過反向遺傳學準備了嵌合重組帶有L452R突變的SARS-CoV-2病毒,實驗顯示BA.4、BA.5對人肺泡上皮細胞感染形成的斑塊大于BA.2感染形成的斑塊。研究者通過實驗還發現,BA.4、BA.5在人類iPSC衍生的肺泡上皮細胞中復制能力比BA.2高效得多。
    在BA.4、 BA.5的感染浪潮下,美國航空業因為機組人員頻頻中招,正在陷入紊亂,大量航班被取消。6月是美國傳統的暑假出行月份,6月19日,旅客在美國各地遭遇了新一輪的航班混亂,大約1000個航班被取消。加上前一天的周五和周六,美國出入境及國內總計取消或延誤了約14000個航班。
    這次BA.4/5重災區的亞特蘭大哈茨菲爾德·杰克遜機場受影響尤其嚴重。由于達美航空取消或更改了數十個定期航班,大量乘客周末在機場中滯留。
    海外巨大新冠感染基數為突變提供了源源不斷的機會,于是如浪潮一般的新變異株層出不窮:免疫逃逸能力更強、傳播力更強的毒株得以出現。
    免疫逃逸能力更強,意味著可以重復感染。反復感染新冠的危害已引發學術界的關注。近日,美國華盛頓大學醫學院、圣路易斯退伍軍人健康看護系統聯合發布重磅研究:Outcomes of SARS-CoV-2 Reinfection。他們通過對569萬人的大樣本進行研究,他們發現與首次感染新冠者相比,再感染者表現出全因死亡率、住院和諸多疾病風險的增加。而且每次感染,上述風險都會陡增。無論是未接種疫苗,還是在第二次感染前打過1針或2次或更多針的人,風險都會顯著增加。
    而所謂的傳播能力越強的變異株毒性越弱也站不住腳。國際權威學術期刊《Nature Reviews Microbiology》5月刊的一篇評論指出:奧密克戎變異株感染后患者疾病嚴重程度較低只是一個巧合。新冠病毒的抗原進化持續、快速,這能讓層出不窮的病毒新變異株通過逃避免疫,來增強感染后的嚴重性。
    《Nature Reviews Microbiology》是微生物領域影響因子最高的刊物,2021年影響因子為60.633。這篇評論的作者是歐盟委員會聯合研究中心(JRC)的Peter V. Markov、牛津大學動物學系的Aris Katzourakis教授和歐盟委員會聯合研究中心、埃爾朗根-紐倫堡大學生物計量學與流行病學系的Nikolaos I. Stilianakis。
    通訊作者Markov所在的歐盟委員會聯合研究中心為歐盟政策制定提供支持。Katzourakis教授更是病毒進化領域的大咖,他的研究主要集中在病毒的長期進化生物學,其在宿主基因組中發現了豐富的古代病毒序列的基因組“化石記錄”,促進了這一研究的發展,從而催生了古病毒學這一新興領域。Katzourakis教授還研究當今的病毒病原體進化和流行病學(如HIV/HTLV),以及從動物和病毒基因組序列數據進行進化推斷。
    他們在這篇評論文章中寫道:新冠病毒(SARS-CoV-2) 由于傳染力強、感染后免疫下降快、抗原進化,外加有一系列潛在的動物宿主,這使得新冠病毒能夠在人類社會中持續傳播。從疾病防控的角度來說,一個關鍵問題是預測新冠病毒的流行病學特征、臨床參數以及給人類社會帶來的疾病負擔。
    與同樣被世衛組織定義為“關切變異株(VOC)”德爾塔變異株相比,奧密克戎變異株產生的癥狀相對較輕。作者們提到,這又點燃了人們關于病毒流行和進化的各種一廂情愿的想法:比如新的變異株是“無害”的流行;大量的疫苗接種和感染帶來的普遍免疫將使疫情的浪潮變得安全;病毒有希望進行良性的進化。
    他們提到,這其中流傳最廣也最持久的錯誤認知是:病毒會進化得不那么致命以保護其宿主。實際上,病毒一直承受著強大的進化壓力,這會影響病毒的免疫逃逸能力和傳播能力,而病毒的毒力通常只是這個過程中的一個副產品。
    文章稱,病毒的毒力是由宿主和病原體中各因素之間的復雜相互作用形成。病毒進化方向是最大限度地提高其傳播能力,與普遍的認知不同,有時這恰恰可能與更高的毒力相關,例如,更高的病毒載量既能促進傳播又能夠增加疾病的嚴重程度。如果是這樣,病毒可能會進化為更高毒力的毒株。而如果毒株的嚴重程度在感染后期才表現出來,也就是典型的傳播窗口之后,那么毒力在病毒適應性中的作用有限,毒性強弱不會是病毒優勝劣汰中的關鍵。像這類在傳播窗口之后才出現嚴重癥狀的病毒很多,比如新冠病毒、流感病毒、艾滋病病毒、丙型肝炎病毒等等。
    也即是說,實際上預測病毒的毒力演變是一項復雜的任務,而奧密克戎變異株較低的嚴重性只是巧合,很難據此預測未來的變異毒株。作者們同時指出,不幸的是,未來新冠病毒更可能的進化路徑是高度依賴由免疫逃逸帶來再感染能力和高毒力的潛在災難性組合。
    作者們還提出一點,人們另一個普遍而樸素的信仰是:人群中廣泛接種疫苗或大量感染誘導的免疫,可以保證未來感染新冠病毒新毒株時只是出現輕微癥狀。然而,這個想法忽略了新冠病毒生物學的一個核心特征——抗原進化,即病毒抗原譜的持續修改以響應宿主免疫壓力。高速率的抗原進化可導致免疫逃逸,即新變異毒株降低免疫系統響應能力,進而導致再感染和隨之而來的潛在嚴重疾病。在人群水平上,抗原進化和逃逸會通過增加再感染率和重癥率來增加醫療資源負擔。
    奧密克戎毒株清楚地表明,新冠病毒能夠在相對較短的時間內產生大量突變實現抗原逃逸。與原始毒株相比,奧密克戎毒株至少具有50個氨基酸突變,并且與早期的阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔等流行株具有高度的抗原性差異。奧密克戎在高免疫人群中引起的傳播海嘯表明,這些突變使該變體能夠輕松感染因先前感染或接種疫苗而具有免疫力的個體。奧密克戎下的各個亞譜系之間的遺傳差異也相當大,并且這種差異的功能重要性正在通過奧密克戎BA.2毒株的大量傳播得到體現。
    作者們回顧道,2020年9月,在經歷了最初的相對進化穩定期之后,與新冠病毒原始毒株具有相當大抗原差異變體開始出現。至少三種較早的VOC——貝塔、伽馬、德爾塔,具有很強的免疫逃逸突變特征。目前沒有任何跡象表明新冠病毒的抗原進化在未來會放緩。相反,這些“關切變異變異株(VOC)”只是“進化冰山”的一角。隨著時間的推移,數百個新冠病毒亞譜系不斷相互分化,根據進化理論預測,新冠病毒未來免疫逃逸變異的機會將大大增加。
    病毒的適應性程度可以通過其有效再生數 (Rt) 體現。 Rt 是感染病例在人群中產生的繼發感染總數。因此,適應性最強的變異株是傳播給最多宿主的變異株。在每個人都易感的人群中,病毒可以通過變得更具傳染性來實現這一目標。早期的“關切變異株(VOC)”就是這樣演化而來的:阿爾法和德爾塔的傳染性都比前一個主導毒株高出大約50%。在大量感染人口被占據流行主導的過程中,每一個VOC都會迅速取代另一個VOC。
    他們同時指出,然而,在高度免疫的人群中,僅僅增加內在傳染力對擴大傳播帶來的貢獻相對較小,因為這種情況下,障礙傳播的主要因素是宿主對感染的免疫能力。因此,隨著人類向高水平免疫過渡,預計新冠病毒將通過提升其重新感染免疫個體的能力來日益優化其傳播性 (Rt),而不是通過高度傳染性來優化其傳播性 (Rt)。因此,免疫水平的提高可能會加速病毒的抗原進化速度,從而增加再感染的風險,并可能增加再感染的疾病嚴重程度。實際上,奧密克戎的快速傳播得益于其重新感染免疫個體的非凡能力,正體現了這種進化策略。
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    責任編輯:李躍群
    校對:張艷
    澎湃新聞報料:4009-20-4009   澎湃新聞,未經授權不得轉載
    關鍵詞 >> COVID-19,美國,BA.4/5,免疫逃逸

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